Down sendromuna (DS) bağlı anormal embriyonik beyin gelişimini tersine çevirmek, ve doğum öncesi OLIG2 olarak bilinen anahtar bir genin terapötik olarak hedeflenmesiyle bilişsel işlevlerin iyileştirilmesi bir gün mümkün olabilir mi?

Down Sendromu en sık karşılaşılan genetik anomalilerden biridir. Down sendromu bir kişinin bilişsel yeteneğini ve fiziksel gelişimini etkileyebilir, hafif ve orta derecede gelişimsel sorunlara neden olabilir ve bazı sağlık sorunları için daha yüksek risk oluşturur (Alzheimer bunlardan birisidir). DS en sık olarak trizomi 21’den kaynaklanır – ki burada bir kişi iki kopya yerine üç kopya kromozom 21’e sahiptir. Down sendromu gibi kromozomal bozuklukların gerçekleşmiş olması irreversibledır, yani tersinir değildir (şimdilik). Bu nedenle araştırmacılar, DSli bireylerin yaşam kalitesini ve yaşam süresini arttırmak için yapılabileceklerin peşinde dersek yanılmış olmayız. Bununla ilgili olarak gelecekte umut vaat edici bir çalışmayı birlikte inceleyelim:

Cell Stem Cell’de yayınlanan çalışmada, DS li hastalarda bilişsel kusurlardan sorumlu olabilecek uyarıcı ve inhibitör nörotransmisyondaki dengesizliklerin altında yatan mekanizmalar anlamaya çalışıldı.

Ekip, inhibitör nöronların DS modellerinde aşırı üretildiğini ve OLIG2 geninin DS nöral progenitörlerinde up-regüle edildiğini buldu (Progenitör hücre; kök hücre gibi farklı bir tipte hücreye farklılaşabilen hücredir fakat kök hücreden farklı olarak dönüşeceği hedef bellidir). OLIG2 ekspresyonunu (genin ifade edilmesi) azaltarak, inhibitör nöron üretimini ve davranışsal açıkları normalleştirmeyi başardılar.

down

Bu çalışmada elde edilen bulgulara dayanarak, ekip, ilaç benzeri özelliklere sahip OLIG2 küçük molekül inhibitörlerini kullanarak OLIG2 ifadesini normalleştirip normalleştiremediğini incelemeye devam ediyor – bir beyin organoid modelinde inhibitör nöronların aşırı üretimini düzeltebilir ve insan nöronal kimerik fare modelinde (insan nöronlarına sahip fare modeli) hayvanın davranış performansını iyileştirmeye yardımcı olabilir.

Araştırmacılar, DS hastalarından cilt hücreleri (özellikle fibroblastları) topladı ve deri hücrelerine, tanımlanmış 4 adet yeniden programlama genini ileterek deri hücrelerini insan kaynaklı pluripotent kök hücrelere (hiPSC’ler) dönüştürdü.

Niçin Cilt Hücreleri?

hiPSC’ler DS beyin gelişimini incelemek için kullanmak için avantajlıdır. kök hücreler [hiPSC’ler] beyinde uygun farklılaşma koşulları altında herhangi bir hücreye farklılaşma yeteneğine sahipler. Ek bir insan kromozomu 21 kopyasına sahip olan DS, hiPSC’ler ve bunların nöral türevleri, DS hastalığı mekanizmasını anlamak ve terapötik hedefleri tanımlamak için güçlü araçlar sunmuş olur.

Ekip, üç farklı (3D) beyin organoid modeli ve bir in vivo kimerik fare beyin modeli olan iki farklı deneysel model oluşturmak için hiPSC’leri kullandı. Bu şekilde, beyin organoitlerini oluşturarak, erken gelişmekte olan insan beyninin yapısal organizasyonunu ve hücre mimarisini “taklit edebiliyorlardı”: hiPSC’den türetilen organoidler, insan beyinlerinde görülen ve genel olarak beyin gelişiminde önemli bir aşama olan gebeliğin 8. haftasında görülen gen ekspresyon profilini özetler. Postmortem doğum öncesi DS insan beyin dokuları bu aşamada araştırma için pek uygun değildir. Böylece, bu organoidler embriyonik aşamalarda DS insan beyni gelişimini araştırmak için benzeri görülmemiş fırsatlar sunmuş oluyor.

İnsan Nöronları Fare Beynine Nasıl Nakledilir?

Kimerik fare beyni modelini oluşturmak için, ekip, farenin doğduğu bir gün içerisinde organoid türevli sinir progenitör hücrelerini fare beynine nakleder. “Bu sinir progenitör hücreleri hayatta kalabilir ve fare beynindeki inhibitör nöronlara (ayrıca interneurons olarak da bilinir) dönüşebilir.”

Makaleyi yayınlayan araştırmacı olan Jiang, aşılanmış hücrelerin çoğunun, transplantasyondan altı ay sonra serebral kortekste enjeksiyon yerlerinden uzaklaşarak yayıldığını ve Paredes ve arkadaşları, Science 2016) tarafından tarif edildiği gibi -bebek insan beyninde görülen masif interneuron göçünü-hatırlatacağını söylüyor.

Fare modeli, Jiang ve meslektaşlarına insan interneuron gelişimi ve hastalık patogenezini in vivo (canlı vücudunda) ortamda inceleme imkanı sağladı.

Diğer nörogelişimsel bozuklukların incelenmesi

Jiang, “Bu çalışmada benzersiz bir hiPSC tabanlı hastalık modelleme paradigması geliştirdik” diyor. Bu hastalık modelleme paradigması, Otizm spektrum bozukluğu gibi diğer nörogelişimsel bozuklukları incelemek için kullanılabilir. Ayrıca, modeller erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile DS arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamak için kullanılabilir.

İnsan kromozomu 21’in (HSA21) üçlüsünden kaynaklanan DS, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı için en yaygın risk faktörüdür. 40 yaşına geldiğinde, DS’li bireyler, Alzheimer hastalığının (AD) genel popülasyonunda iki patolojik işareti olan amiloid plakları ve nörofibriller düğümlerle dolaşırlar. 60’lı yaşlara gelindiğinde, DS hastalarının büyük çoğunluğu AD demansı geliştirecek.

Geçmişte araştırmacılar kalıtımsal hastalıkların yalnızca semptomlarını tedavi etmeye yönelik arayışlar içindeyken günümüzün gelişmeleriyle semptomlar gen düzeyinde regüle ediliyor. Bu nedenle bu çalışma gelecekteki çalışmalara ışık tutmakla birlikte henüz embriyonel dönemdeki ufak bir müdahaleyle DS li bireylerin yaşam beklentilerini arttıracağa yönünde umut veriyor.

Kaynaklar 1 2